اثرات قدرتمند کتامین بر مغز و خلق و خو – یک ضربه


تحقیقات جدید موسسه Pickover MIT نشان می دهد که چگونه کتامین بر عملکرد مغز و خلق و خوی تأثیر می گذارد.

این مطالعه که از طریق مدل‌سازی محاسباتی انجام شد، اثرات کتامین بر گیرنده‌های NMDA در قشر مغز را روشن می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه این دارو می‌تواند حالت‌های تغییر هوشیاری و مزایای درمانی احتمالی را القا کند. این یافته ها ممکن است به توسعه کاربردهای بالینی مؤثرتر و درک بهتر اثرات گسترده داروها بر پویایی شبکه مغز منجر شود.

کتامین که توسط سازمان بهداشت جهانی به عنوان یک داروی ضروری شناخته شده است، برای اهداف مختلفی از جمله آرام بخش، مدیریت درد، بیهوشی عمومی و درمان افسردگی مقاوم به درمان استفاده می شود. اگرچه اثرات آن بر فعالیت مغز و هدف آن در سلول های مغزی شناخته شده است، رابطه بین این جنبه ها تا کنون نامشخص بود. یک مطالعه جدید توسط محققان چهار موسسه در منطقه بوستون از شبیه‌سازی‌های محاسباتی برای آشکار کردن جزئیات فیزیولوژیکی که قبلا نادیده گرفته شده بودند، استفاده می‌کند. این مطالعه بینش جدیدی در مورد مکانیسم های اثر کتامین ارائه می دهد.

امری براون، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «این شبیه‌سازی به رمزگشایی مکانیسم‌های احتمالی کمک کرد که کتامین از طریق آن‌ها حالت‌های تغییر یافته برانگیختگی و مزایای درمانی برای درمان افسردگی ایجاد می‌کند.

محققان MIT، دانشگاه بوستون، بیمارستان عمومی ماساچوست و دانشگاه هاروارد اعلام کردند که پیش‌بینی‌های شبیه‌سازی آنها که در 20 ماه مه در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شد، می‌تواند به پزشکان در استفاده بهتر از دارو کمک کند.

الی آدام، یکی دیگر از محققین ارشد در این مطالعه، گفت: زمانی که پزشکان بفهمند هنگام تجویز دارو به صورت مکانیکی چه اتفاقی می افتد، احتمال بیشتری وجود دارد که بتوانند از آن مکانیسم استفاده کرده و آن را دستکاری کنند. با این بینش، آنها متوجه خواهند شد که چگونه اثرات خوب دارو را تقویت کنند و چگونه اثرات بد را کاهش دهند.

مسدود کردن ورودی

پیشرفت اصلی در این مطالعه شامل شبیه‌سازی‌های بیوفیزیکی بود و نشان داد که وقتی کتامین گیرنده‌های NMDA را در قشر مغز، لایه بیرونی مغز که در آن عملکردهای کلیدی مانند پردازش حسی و توانایی‌های شناختی در آن انجام می‌شود، مسدود می‌کند، آزادسازی ناقل عصبی گلوتامات را تعدیل می‌کند. تحریک کننده باشد

هنگامی که کانال‌های عصبی (یا دریچه‌های) تنظیم‌شده توسط گیرنده‌های NMDA باز می‌شوند، معمولاً به آرامی بسته می‌شوند (مانند دروازه‌ای با یک دریچه هیدرولیکی که مانع از بسته شدن آن می‌شود) و به یون‌ها اجازه می‌دهد تا به داخل و خارج از خواص الکتریکی نورون جریان پیدا کنند. اما کانال های گیرنده را می توان توسط یک مولکول مسدود کرد. مسدود کردن منیزیم به تنظیم جریان طبیعی یون کمک می کند. با این حال، کتامین یک مسدود کننده بسیار موثر است.

انسداد باعث کاهش سرعت ولتاژ در غشای نورون می شود و در نهایت باعث می شود نورون افزایش یابد یا یک پیام الکتروشیمیایی به نورون های دیگر ارسال کند. گیت NMDA با افزایش ولتاژ باز می شود. این وابستگی متقابل بین ولتاژ، افزایش ناگهانی و مسدود کردن ممکن است به گیرنده‌های NMDA فعالیت سریع‌تری نسبت به سرعت بسته شدن آهسته آنها بدهد. مدل محققان با نشان دادن اینکه چگونه مسدود کردن و رفع انسداد کتامین بر فعالیت عصبی تأثیر می گذارد، فراتر از مدل های قبلی است.

طیفی از فرکانس های ریتم مغز در طول زمان توسط مدل جدید محققان پیش بینی شده است. پس از اولین دوز متوسط، تقویت ریتم مغز با گاما کتامین اتفاق می افتد (رنگ های گرمتر). سپس، با افزایش دوز، ریتم های گاما به طور دوره ای متوقف می شوند و تنها امواج با فرکانس بسیار پایین باقی می مانند و سپس از سر می گیرند.

نانسی کوپل، یکی از محققین این پژوهش تاکید کرد: جزئیات فیزیولوژیکی که اغلب نادیده گرفته می شوند، گاهی می توانند نقش کلیدی در درک پدیده های شناختی داشته باشند. دینامیک گیرنده NMDA تأثیر بیشتری بر پویایی شبکه نسبت به آنچه قبلاً تصور می شد دارد.

دانشمندان با مدل خود شبیه‌سازی کردند که چگونه دوزهای مختلف کتامین که بر گیرنده‌های NMDA تأثیر می‌گذارد، فعالیت یک شبکه مغز مدل را تغییر می‌دهد. شبکه شبیه‌سازی‌شده شامل انواع کلیدی نورون‌ها در قشر مغز است که یک نوع تحریک‌کننده و دو نوع بازدارنده هستند و بین نورون‌های تونیک که فعالیت شبکه را کاهش می‌دهند و نورون‌های فازیک که بیشتر به نورون‌های تحریکی پاسخ می‌دهند تمایز قائل می‌شود.

شبیه‌سازی‌های محققان با موفقیت امواج مغزی واقعی را که توسط الکترودهای EEG روی پوست سر یک داوطلب انسان با دوزهای مختلف کتامین و نوک‌های عصبی در حیوانات با آرایه‌های الکترودی کاشته شده ثبت و اندازه‌گیری شده بود، بازتولید کرد. در دوزهای پایین، کتامین قدرت امواج مغزی را در محدوده فرکانس گامای سریع (30-40 هرتز) افزایش می دهد. در دوزهای بالاتر که باعث بیهوشی می شود، این امواج گاما به طور دوره ای توسط حالت های پایین قطع می شوند که در آن امواج دلتا با فرکانس بسیار آهسته تر رخ می دهند. این اختلال مکرر امواج فرکانس بالاتر، عملکردی است که می تواند ارتباط در قشر مغز را مختل کند و در نهایت هوشیاری را از بین ببرد.

یافته های کلیدی

با استفاده از شبیه‌سازی‌ها، محققان چندین مکانیسم کلیدی در شبکه را که دقیقاً این پویایی‌ها را تولید می‌کنند، روشن کردند.

اولین پیش‌بینی این است که کتامین ممکن است با خاموش کردن برخی از نورون‌های بازدارنده، فعالیت شبکه را مهار کند. شبیه‌سازی نشان می‌دهد که سینتیک طبیعی مسدود کردن و رفع انسداد گیرنده‌های NMDA می‌تواند جریان کمی را در زمانی که نورون‌ها شلیک نمی‌کنند، القا کند. بسیاری از نورون های شبکه که در سطح مناسبی از تحریک پذیری هستند، برای اسپک خود به خود به این جریان متکی هستند. اما وقتی کتامین سینتیک گیرنده‌های NMDA را مختل می‌کند، آن جریان را خاموش می‌کند و آن نورون‌ها را تحت فشار قرار می‌دهد. در این مدل، اگرچه کتامین به همه نورون‌ها به یک اندازه آسیب می‌زند، این نورون‌های بازدارنده تونیک هستند که خاموش می‌شوند، زیرا اتفاقاً در آن سطح از برانگیختگی قرار دارند. این امر سایر نورون‌ها، اعم از تحریکی یا بازدارنده، را از مهار آزاد می‌کند و به آنها اجازه می‌دهد افزایش یافته و حالت مغزی ناشی از کتامین را ایجاد کنند. سپس افزایش تحریک پذیری شبکه می تواند باعث شود که گیرنده های NMDA نورون ها به سرعت باز شوند (و دوباره مسدود شوند) و ترکیدن رخ دهد.

پیش‌بینی دیگر این است که این انفجارها با امواج فرکانس گاما که با کتامین دیده می‌شوند هماهنگ می‌شوند، چگونه؟ محققان دریافتند که نورون‌های بازدارنده فازیک توسط ورودی‌های بزرگ انتقال‌دهنده عصبی گلوتامات از نورون‌های تحریک‌کننده برانگیخته می‌شوند و به شدت پرش می‌کنند. هنگامی که آنها انجام می دهند، یک سیگنال بازدارنده از انتقال دهنده عصبی GABA به نورون های تحریک کننده ارسال می شود که شلیک تحریکی را سرکوب می کند. تقریباً مثل معلم مهدکودکی که کل کلاس بچه های آشفته را آرام می کند. یک سیگنال توقف که به تمام نورون های تحریک کننده به طور همزمان می رسد فقط تا این حد طول می کشد، در نهایت فعالیت آنها را هماهنگ می کند و یک موج مغزی گامای هماهنگ تولید می کند.

میشل مک کارتی، یکی از محققین این مطالعه، گفت: یافته‌ها مبنی بر اینکه یک گیرنده سیناپسی منفرد (NMDA) می‌تواند نوسانات گاما ایجاد کند و این نوسانات گاما می‌توانند بر گاما در سطح شبکه تأثیر بگذارند، غیرمنتظره بودند. این یافته تنها با استفاده از مدل فیزیولوژیکی دقیق گیرنده NMDA یافت شد. این سطح از جزئیات فیزیولوژیکی یک مقیاس زمانی گاما را نشان می دهد که تا حد زیادی با گیرنده NMDA ارتباطی ندارد.

کاهش متناوب که با دوزهای بالاتر کتامین رخ می دهد چگونه باعث بیهوشی می شود؟ در شبیه‌سازی‌ها، فعالیت فرکانس نورون‌های گامای تحریکی نمی‌تواند برای مدت طولانی توسط سینتیک گیرنده NMDA مختل شود. نورون های تحریکی در ابتدا با مهار GABA توسط نورون های فازیک تخلیه می شوند و در نتیجه حالتی افسرده ایجاد می شود. اما هنگامی که انتقال گلوتامات به نورون های فازی متوقف شود، این سلول ها تولید سیگنال های GABA بازدارنده خود را متوقف می کنند و به نورون های تحریک کننده اجازه می دهند تا بازیابی شوند و چرخه را از نو شروع کنند.

ارتباط با داروهای ضد افسردگی؟

این مدل پیش‌بینی دیگری انجام می‌دهد که ممکن است به توضیح چگونگی اعمال اثرات ضد افسردگی کتامین کمک کند. افزایش فعالیت گاما کتامین می تواند فعالیت گاما را در میان نورون هایی که پپتیدی به نام VIP را فعال می کنند، افزایش دهد. مشخص شده است که این پپتید دارای اثرات ارتقاء دهنده سلامتی مانند کاهش التهاب است که بسیار طولانی تر از اثرات کتامین بر گیرنده های NMDA است. محققان می گویند که قرار دادن این سلول های عصبی تحت کتامین می تواند آزادسازی پپتید مفید را افزایش دهد، همانطور که این سلول ها در آزمایشات تحریک شدند. این پیش بینی همچنین به خواص درمانی کتامین اشاره می کند که ممکن است فراتر از اثرات ضد افسردگی آن باشد. با این حال، محققان اعتراف می کنند که این ارتباط تنها حدس و گمان است و باید منتظر تایید آزمایشی خاص بود.

کوپل گفت، درک اینکه جزئیات سلولی گیرنده NMDA می تواند نوسانات گاما را افزایش دهد، مبنای یک نظریه جدید در مورد اینکه چگونه کتامین ممکن است در درمان افسردگی موثر باشد، است.

Related Posts